На стадии клинического изучения препарат нерандомиласт достиг первичной конечной точки в обоих исследованиях III фазы: FIBRONEER™-IPF и FIBRONEER™-ILD, достоверно замедлив снижение форсированной жизненной ёмкости лёгких (ФЖЕЛ) [мл] на основании абсолютного изменения от исходного уровня к 52-й неделе терапии по сравнению с группой плацебо. 1,2
Профиль безопасности и переносимости нерандомиласта продемонстрировал стабильные показатели в обоих клинических исследованиях, с аналогичной частотой окончательной отмены терапии, как в группе плацебо.1,2
В ходе клинических исследований ключевой вторичной точки (промежуток времени до первого острого обострения ИЛФ/ПЛФ, первой госпитализации по причине респираторной патологии или смерти) препарат не продемонстрировал статистически значимого преимущества. Однако в исследовании FIBRONEER™-ILD доля летальных исходов среди пациентов, получавших нерандомиласт, оказалась численно ниже по сравнению с группой плацебо.1,2
Заявки на регистрацию нерандомиласта для лечения идиопатического лёгочного фиброза (ИЛФ) и прогрессирующего лёгочного фиброза (ПЛФ) поданы в регулирующие органы США, Китая и Европейского союза. В дальнейшем планируется подача заявок и в других странах.
19 мая компания Boehringer Ingelheim представила подробные результаты клинических исследований III фазы FIBRONEER™-IPF и FIBRONEER™-ILD. В рамках данных исследований оценивалась эффективность и безопасность нерандомиласта – исследуемого перорального селективного ингибитора фосфодиэстеразы 4B (PDE4B) среди пациентов с идиопатическим лёгочным фиброзом (ИЛФ) и прогрессирующим лёгочным фиброзом (ПЛФ), как на фоне антифибротической терапии, так и без неё. Результаты опубликованы в журнале The New England Journal of Medicine, а также представлены в научной публикации на Международной конференции Американского торакального общества (ATS) 2025 года.
Оба клинических исследования достигли первичной конечной точки при применении обеих дозировок, 9 мг и 18 мг, продемонстрировав статистически значимое замедление снижения форсированной жизненной ёмкости лёгких (ФЖЕЛ) [мл] от исходного уровня к 52-й неделе по сравнению с группой плацебо.1,2
«После множества трудностей, с которыми столкнулось научное сообщество в попытках представить новые клинические данные, ИЛФ и ПЛФ по-прежнему наносят огромный урон здоровью пациентов», отметил доктор медицинских наук, Тоби Махер (Toby Maher), профессор клинической медицины в медицинской школе Кека при Университете Южной Калифорнии (USC), Лос-Анджелес. «Достижение первичной конечной точки сразу в двух исследованиях III фазы представляет собой значительный прорыв для научного сообщества и подчёркивает потенциал нерандомиласта в удовлетворении нереализованных потребностей пациентов исследованного препарата как в режиме монотерапии, так и в сочетании с существующими методами терапии».
На протяжении обоих исследований наблюдалась схожая с плацебо частота прекращения терапии: в исследовании FIBRONEER™-IPF нежелательные явления привели к окончательному прекращению схемы лечения у 14% пациентов, получавших нерандомиласт в дозировке 18 мг, у 11,7% - в группе, получавших препарат в дозировке 9 мг, и у 10,7% - в группе плацебо1,2. В исследовании FIBRONEER™-ILD аналогичное прекращение терапии вследствие нежелательных явлений наблюдалось у 10,0% пациентов в группе 18 мг, у 8,1% — в группе 9 мг и у 10,2% — в группе плацебо². В обоих исследованиях не было выявлено статистически значимых различий между группами, принимавшими нерандомиласт и плацебо, по частоте возникновения особых нежелательных явлений, таких как васкулит, депрессия, суицидальное поведение и лекарственно-индуцированное поражение печени1,2.
«Идиопатический лёгочный фиброз и прогрессирующий лёгочный фиброз представляют собой тяжёлые заболевания: каждый второй пациент с диагнозом ИЛФ умирает в течение пяти лет после постановки диагноза. Несмотря на эту суровую действительность, постоянные исследования открывают новые перспективы для пациентов, поскольку до сих пор сохраняется острая нехватка альтернативных методов лечения», — заявил Шашанк Дешпанде (Shashank Deshpande), руководитель направления Human Pharma и член Совета управляющих директоров компании Boehringer Ingelheim. «Обновлённые данные об эффективности, безопасности и переносимости нерандомиласта указывают на его потенциал в удовлетворении насущных потребностей пациентов с ИЛФ и ПЛФ».
Исследование FIBRONEER™-IPF: Структура исследования и ключевые результаты1
Клиническое исследование FIBRONEER™-IPF (двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование фазы III) проверило эффективность и безопасность назначения нерандомиласта при лечении пациентов с идиопатическим лёгочным фиброзом (ИЛФ) в течение как минимум 52 недель. В исследование были включены отобранные случайно 1177 пациентов из 36 стран, которые были распределены в соотношении 1:1:1 следующим образом: 392 человека принимали нерандомиласт в дозировке 9 мг дважды в сутки, также 392 человека принимали нерандомиласт в дозировке 18 мг дважды в сутки, и 393 человека принимали плацебо дважды в сутки. Произвольное распределение групп проводилось по признаку применения фоновой антифибротической терапии; при этом 77,7% пациентов на момент включения в исследование получали нинтеданиб или пирфенидон.
Ключевые данные об эффективности терапии по состоянию на 52-ю неделю, представленные в журнале The New England Journal of Medicine:
Плацебо Нерандомиласт
9 мг 18 мг
Первичная конечная точка
(скорректированное среднее изменение объёма ФЖЕЛ по сравнению с исходным уровнем)
Все пациенты –183,5 мл (95% [ДИ]) –138,6 мл (95% [ДИ]) –114,7 мл (95% [ДИ])
Анализ подгрупп исходя из данных первичной конечной точки (скорректированное среднее изменение объёма ФЖЕЛ по сравнению с исходным уровнем)*
*Исследование не имело достаточной статистической мощности для оценки различий между подгруппами.
Фоновая антифибротическая терапия отсутствует −148.7 мл (n=87) −70.4 мл (n=86) −79.2 мл (n=87)
Фоновая терапия нинтеданибом −191.6 мл (n=172) −130.7 мл (n=184) −118.5 мл (n=178)
Фоновая терапия пирфенидоном −197.0 мл (n=132) −201.8 мл (n=120) −133.7 мл (n=127)
Ключевая вторичная точка (промежуток времени до первого обострения ИЛФ, первой госпитализации по причине легочной недостаточности или смерти) достигнута не была.
Нежелательное явление, которое зарегистрировано чаще других в исследовании, была диарея: она отмечалась у 16,0% пациентов в группе плацебо, у 31,1% - в группе нерандомиласта в дозе 9 мг и у 41,3% - в группе 18 мг. Диарея также стала наиболее частой причиной безвозвратного прекращения терапии: лечение было прекращено у 1,8% пациентов, получавших нерандомиласт 9 мг, у 6,1% — в группе 18 мг и у 0,5% — в группе плацебо. Фактов существенного различия в возникновении прочих нежелательных явлений между группами лечения не выявлено, так же не была обнаружена статистически важная разница в отношении таких нежелательных явлений особого характера, как васкулит, депрессивные настроения, суицидальное поведение и лекарственно-индуцированное поражение печени. Нежелательные явления чаще приводили к прекращению терапии у пациентов, получавших фоновую антифибротическую терапию, независимо от группы лечения. Серьёзные нежелательные явления были зарегистрированы у 33% пациентов в группе плацебо, у 31% - в группе нерандомиласта 9 мг и у 30% - в группе 18 мг. Нежелательные явления, приведшие к летальному исходу, отмечены у 5% пациентов, получавших плацебо, у 4% — в группе 9 мг и у 2% — в группе 18 мг.
Исследование FIBRONEER™-ILD: Структура исследования и ключевые результаты2
FIBRONEER™-ILD – двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование фазы III проверило эффективность и безопасность назначения нерандомиласта при лечении пациентов с прогрессирующим лёгочным фиброзом (ПЛФ) в течение как минимум 52 недель. В исследование были включены отобранные случайно 1176 пациентов из 44 стран, которые были распределены в соотношении 1:1:1 следующим образом: 393 человека принимали нерандомиласт в дозировке 9 мг дважды в сутки, 391 человек принимали нерандомиласт
в дозировке 18 мг дважды в сутки, и 392 человека принимали плацебо дважды в сутки. Произвольное распределение групп проводилось по признаку применения фоновой антифибротической терапии; при этом 43,5% пациентов на момент включения в исследование получали нинтеданиб.
Ключевые данные об эффективности терапии по состоянию на 52-ю неделю, представленные в журнале The New England Journal of Medicine:
Плацебо Нерандомиласт
9мг 18 мг
Первичная конечная точка (скорректированное среднее изменение объёма ФЖЕЛ по сравнению с исходным уровнем)
Все пациенты −165.8 мл (n=391)
(95% ДИ) −84.6 мл (n=390)
(95% ДИ) −98.6 мл (n=390)
(95% ДИ)
Анализ подгрупп исходя из данных первичной конечной точки (скорректированное среднее изменение объёма ФЖЕЛ по сравнению с исходным уровнем)*
*Исследование не имело достаточной статистической мощности для оценки различий между подгруппами.
Фоновая антифибротическая терапия отсутствует −154.1 мл (n=222)
(95% ДИ) −82.3 мл (n=217)
(95% ДИ) −95.2 мл (n=220)
(95% ДИ)
Фоновая терапия нинтеданибом† −180.9 мл (n=169)
(95% ДИ) −87.8 мл (n=173)
(95% ДИ) −102.9 мл (n=170)
(95% ДИ)
†2 пациента в этой группе вместо нинтеданиба получали пирфенидон. Эти случаи были обозначены как отклонения от протокола, однако данные указанных пациентов были включены в анализ в составе группы фоновой терапии нинтеданибом.
Нерандомиласт не продемонстрировал статистически значимого преимущества в отношении ключевой вторичной конечной точки (промежуток времени до первого острого обострения ИЛФ/ПЛФ, первой госпитализации по причине легочной недостаточности или смерти пациента). Однако в обеих группах терапии численно отмечалось меньшее количество летальных исходов: в группе 9 мг - 33 случая (8,4%), в группе 18 мг - 24 случая (6,1%) по сравнению с группой плацебо - 50 случаев (12,8%).
Полученные данные о безопасности и переносимости нерандомиласта в значительной степени воспроизводят профиль, установленный в исследовании FIBRONEER™-IPF. На протяжении 52 недель наблюдения наиболее частым нежелательным явлением оставалась диарея, зарегистрированная у 24,7% пациентов в группе плацебо, у 29,5% - в группе нерандомиласта 9 мг дважды в сутки и у 36,6% - в группе 18 мг дважды в сутки. Не было выявлено различий по частоте возникновения таких нежелательных явлений особого характера, как васкулит, депрессивные настроения, суицидальное поведение и лекарственно-индуцированное поражение печени между группами нерандомиласта и плацебо. Нежелательные явления, ставшие причиной наиболее частого прекращения терапии, включали ухудшение состояния (прогрессирование лёгочного фиброза) у 1,5% пациентов в группе 9 мг, у 1,0% - в группе 18 мг и у 3,1% - в группе плацебо, а также диарею, которая также привела к отмене терапии у 1,3%, 2,6% и 0,5% пациентов соответственно. Частота возникновения нежелательных явлений, приведших к прекращению терапии у пациентов, получавших фоновую терапию нинтеданибом, соразмерна частоте прекращения терапии в связи с возникновением нежелательных явлений у лиц, не получавших нинтеданиб. Тяжелые нежелательные явления наблюдались у 35,2% пациентов в группе плацебо, у 31,8% - в группе нерандомиласта 9 мг и у 33,2% - в группе 18 мг. Нежелательные явления, повлекшие летальный исход были зарегистрированы у 5,1% пациентов в группе плацебо, у 3,6% - в группе 9 мг и у 2,0% - в группе 18 мг.
О нерандомиласте
Нерандомиласт - препарат для перорального применения, являющийся селективным ингибитором фосфодиэстеразы 4B (PDE4B), который рассматривается в качестве потенциального препарата для лечения идиопатического лёгочного фиброза (ИЛФ) и прогрессирующего лёгочного фиброза (ПЛФ). 1,2
В феврале 2022 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) присвоило нерандомиласту статус прорывной терапии (Breakthrough Therapy Designation) для лечения идиопатического лёгочного фиброза (ИЛФ), а в апреле 2025 года — для лечения прогрессирующего лёгочного фиброза (ПЛФ).
В настоящее время FDA проводит приоритетное рассмотрение заявки на регистрацию нерандомиласта для терапии ИЛФ. Ожидается, что решение по данной заявке будет принято в четвёртом квартале 2025 года. Кроме того, в FDA подана заявка на регистрацию препарата для лечения ПЛФ.
Регистрационные досье по нерандомиласту для терапии ИЛФ и ПЛФ также находятся на рассмотрении в Китае и Европейском союзе. Подача заявок в другие страны запланирована.
Об ИЛФ и ПЛФ
Идиопатический лёгочный фиброз (ИЛФ) является одной из наиболее распространённых форм прогрессирующих фиброзирующих интерстициальных заболеваний лёгких (ИЗЛ).⁴ При ИЛФ причина развития лёгочного фиброза остаётся неизвестной. Симптоматика ИЛФ включают одышку при физической нагрузке, сухой и непрекращающийся кашель, повышенную утомляемость и общую слабость.5
У пациентов с рядом форм фиброзирующих интерстициальных заболеваний лёгких (ИЗЛ), не относящихся к идиопатическому лёгочному фиброзу (ИЛФ), может развиваться прогрессирующий фенотип, известный как прогрессирующий лёгочный фиброз (ПЛФ). Для ПЛФ, в отличие от ИЛФ, зачастую характерно наличие установленного основного заболевания, такого как ревматоидный артрит или системная склеродермия. (6) В случае ИЗЛ, не связанных с ИЛФ, прогрессирующий фенотип определяется на основании нарастающей респираторной симптоматики, физиологических признаков прогрессирования заболевания (например, снижение лёгочной функции) и радиологических изменений, указывающих на дальнейшее развитие фиброза.⁶
Распространённость идиопатического и прогрессирующего лёгочного фиброза существенно различается в зависимости от региона. По оценочным данным, численность пациентов с ИЛФ во всём мире может достигать до 3,6 миллиона человек, тогда как численность пациентов с ПЛФ - до 5,6 миллиона человек. (7,8)
О компании Boehringer Ingelheim
Boehringer Ingelheim - это биофармацевтическая компания, специализирующаяся в сфере здоровья человека и животных. Являясь одним из ведущих инвесторов отрасли в области научных исследований и разработок, компания сосредоточена на создании инновационных терапевтических решений в регионах с высокой неудовлетворённой медицинской потребностью. Boehringer Ingelheim остаётся независимой с момента своего основания в 1885 году и придерживается долгосрочного стратегического подхода, интегрируя принципы устойчивого развития на всех этапах своей цепочки создания ценности. Более
54 500 сотрудников компании работают в более чем 130 странах, внося вклад в формирование более здорового, устойчивого и справедливого будущего. Дополнительная информация доступна на сайте: www.boehringer-ingelheim.com
Список использованной литературы и источников
1. Richeldi, L., et al. (2025). Nerandomilast in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. The New England Journal of Medicine, 2025.
2. Meyer, T.M., et al. (2025). Nerandomilast in Patients with Progressive Pulmonary Fibrosis. The New England Journal of Medicine, 2025.
3. Twisk, J.W.R., et al. (1998). Tracking of Lung Function Parameters and the Longitudinal Relationship with Lifestyle. European Respiratory Journal, 12(3): 627–634.
4. Sauleda, J., et al. Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Epidemiology, Natural History, Phenotypes. Medical Sciences (Basel), 6(4): 110. doi: 10.3390/medsci6040110. PMID: 30501130; PMCID: PMC6313500.
5. European Lung Foundation (2023). Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF). Accessed April 2025. Available at: https://europeanlung.org/en/information-hub/factsheets/ipf-idiopathic-pulmonary-fibrosis/
6. Podolanchuk, A.J., Fernández Pérez, E.R. (2024). Identification, Course, and Management of Progressive Pulmonary Fibrosis. American Journal of Managed Care, 30(7 Suppl): S122–S130. doi: 10.37765/ajmc.2024.89634. PMID: 39495032.
7. Meyer, T.M., Bendstrup, E., Dron, L., Langley, D., Smith, G., Khalid, J.M., Patel, H., Kreuter, M. (2021). Global Incidence and Prevalence of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Respiratory Research, 22(1): 197. doi: 10.1186/s12931-021-01791-z. PMID: 34233665; PMCID: PMC8261998.
8. Cotten, V., Teague, R., Nicholson, L., Langham, S., Baldwin, M. (2022). The Burden of Progressive-Fibrosing Interstitial Lung Diseases. Frontiers in Medicine (Lausanne), 9: 799912. doi: 10.3389/fmed.2022.799912. PMID: 35178411; PMCID: PMC8843847.
